Girişim Özeti

Tanı konulmuş yaklaşık yedi bin genetik kaynaklı nadir hastalık bulunmaktadır. Ancak bunlardan
sadece %5’ten azının tedavi edilebildiği hesaplanmaktadır. Bu sebeple, yaşam kalitesini düşüren
ve ömrü kısaltan genetik bozuklukların sebep olduğu nadir hastalıkları olan bireyler için gen
terapi yöntemlerine ihtiyaç son yıllarda hızla artmıştır. HiGen Girişimi olarak “Genetik
Hastalıkların Tedavisinde Adeno-İlişkili Virüs (AAV) Üretim Platformu” projemiz ile
ülkemizde genetik tedaviler üzerine araştırmalar ve klinik denemeler için maliyet etkin yerli bir
hizmet sunulabilecektir. SMA, DMD ve retinal distrofi gibi birçok genetik hastalığa sahip
ülkemizde yüzbinlerce insan, her yıl yurt dışından ithal edilen ilaçlar ile yaşam kalitelerini
korumaya çalışmaktadır. Ancak gen terapi yöntemlerinin ülkemizde geliştirilmesi, üretilmesi ve
uygulanmasıyla ilaç ithalatının önüne geçilmekle kalmayıp katma değerli ve global ürünler
oluşturması açısından ülke ekonomisine katkıda bulunacaktır.

AAV, Parvoviridae familyasına ait tek zincirli bir DNA virüsüdür. AAV, hedef bir geni çeşitli hücre
tiplerinde geçici olarak eksprese etmek için kullanılmaktadır. AAV, hedef hücrede geçici gen
ekspresyonu, CRISPR genom düzenleme, optogenetik ve kemogenetik deneyleri de dâhil olmak
üzere birçok çeşitli klinik deneme ve pre-klinik uygulamalarda kullanılabilmektedir. Ancak
Türkiye’de pre-klinik ve klinik deneme düzeylerinde kullanılabilecek rekombinant AAV vektörleri
üreten yerli bir kuruluş bulunmamaktadır. AAV üretim platformumuzla, ilaç/biyoteknoloji
şirketlerinde, araştırma enstitülerinde ve üniversitelerde genetik hastalıkların tedavisi üzerine
laboratuvar ve hayvan araştırmaları yapan araştırmacılara genetik mühendislik ve AAV üretimini
kapsayan hizmetler verilecektir. Bu çalışmalar, ülkemizde yaklaşık 5 milyon civarında bulunan
genetik tabanlı nadir hastalıklardan muzdarip insanların rAAV vektörleri ile tedavi edilebilmesini
mümkün kılacaktır. Bu sebeple HiGen girişimi olarak, genetik tedavilerin araştırılması ve son
klinik deneme aşamalarına gelebilecek niteliklere ulaşması amacıyla genetik mühendislik
aşamasını da kapsayan AAV üretim platformumuz ile katma değere sahip bir teknolojinin yerli
olarak üretilmesini sağlayacağız.

Son 20 yılda farklı doku ve hücrelere gen aktarımı yapabilen AAV serotipleri ile başlatılan
183'ten fazla genetik tedavi denemesi gerçekleştirilmiştir. Bu klinik çalışmalar içerisinde hemofili
B, LPL eksikliği, Kistik fibroz, Kas Distrofisi, Parkinson hastalığı ve HIV olmak üzere birçok
hastalık bulunmaktadır. İlk AAV tabanlı gen terapi Avrupa İlaç Ajansı (EMA) onaylı alipogene
tiparvovec (Glybera)’dır. Amerikan FDA kuruluşu tarafından Retinal dystrophy hastalığı için
Luxturna (AAV2-RPE65) ve Spinal Muscular Atrophy (SMA) hastalığı için Zolgensma (AAV9-
SMN1) gen tedavilerinin satış onayı alabilmiş olması, rAAV aracılı genetik tedavilerinin
önümüzdeki yıllarda hem terapötik hem de temel araştırma ortamlarında popüler kalacağını
göstermektedir. 2018’de dünyada 370 klinik gen terapi denemesi devam etmekte olup %74’ü ilk
faz aşamalarındadır. Bu denemelerin yaklaşık %30’u rAAV vektörleri ile yapılmaktadır. Klinik
fazlardan geçerek onay alan SMA hastalığı için üretilen AAV bazlı Zolgensma gen terapisi 2
milyon$ etiket fiyatı ile dünyanın en pahalı ilacı konumundayken; Retinal distrofi için üretilen
Luxturna ise 850.000$ olması, AAV tabanlı gen terapilerin katma değerinin çok yüksek olacağını
göstermektedir.
HiGen girişimi olarak “AAV Üretim Platformumuz” ile yurt dışındaki rakiplere nazaran ülkemizde
genetik tedavi araştırması yapmak isteyen yerli ilaç şirketleri, araştırma enstitüleri ve
üniversiteler için 4 basamakta (Genetik mühendislik, Araştırma, Hayvan ve Klinik deneme kalite
standartlarında) hizmet sunmayı planlamaktayız. Yurt dışındaki rakiplere göre sadece
araştırmalar için ürün hizmeti vermekle kalmayıp, hastalar için rAAV tabanlı genetik tedavi ürünü
satmak isteyen yerli şirketlerimiz için klinik standartlarda ArGe ve ÜrGe çalışmalarını da
lisans’lama ile gerçekleştirmeyi planlamaktayız.

İş Modeli

Genetik tedavi çalışmalarında, AAV vektörleri pre-klinik (laboratuvar ve hayvan deneyleri) ve klinik çalışmalarda gün geçtikçe daha çok kullanılmaktadır. Rekombinant AAV vektörleri, iki nedenden ötürü gen tedavisi için en uygun dağıtım araçlarından biridir: 1) AAV genomunda eksprese edilen viral Rep ve Cap genleri yoktur; bu nedenle, AAV vektörlerine karşı bağışıklığın uyarılması, adenovirüs ve retrovirüse kıyasla daha az problemlidir ve 2) rekombinant AAV vektörlerinin genomik entegrasyonu, çok düşük bir frekansında (% 0.1 - 0.5) meydana gelir, bu nedenle, bugüne kadar rapor edilen herhangi bir genotoksisite olmadan mutajenez riskini en aza indirmektedir.


İş fikrinin sonucunda rAAV üretim platformu standardize edilmiş ve basamakların detaylı seri üretimini sağlayacak protokoller oluşturulacaktır. İş fikri gerçekleştiğinde, genetik tedaviler ve araştırmalar planlayan ilaç şirketlerine, araştırma enstitülerine ve üniversitelere dört basamakta A (Araştırma) sınıfı ürün ve hizmet vermeyi amaçlamaktayız.

1. Genetik tasarım: AAV vektörlerinde aktarmak istedikleri geni veya genetik düzenleme sisteminin (örn. CRISPR) tasarımı in silico yapılacaktır.
2. rAAV 3’lü plazmid kit: Talep edildiği takdirde tasarladığımız transgeni kodlayan rAAV plazmid DNA’sını, rAAV Rep/Cap ve yardımcı plazmid DNA’larını müşteriye ürün olarak satılabilecektir.
3. A>H>İ sınıf rAAV: Transgeni kodlayan rAAV’nin üretilerek müşteriye üç ayrı kalitede satılabilecektir.
a. Araştırma (A) sınıfı: 1 ml’de 1012 GC (rAAV gen kopya sayısı) konsantrayonunda.
b. *Hayvan (H) denemeleri sınıfı: Daha yüksek oranda ve impuritilerden saflaştırılmış olarak 1013 GC/mL halinde.
c. *İnsan (İ) klinik deneme sınıfı: En yoğun virüs 1017 GC/mL olarak klinik denemelerde kullanılabilecek GMP standartlarına uygun kalite güvenlik ve toksisite testlerinden geçirilerek hazırlanacaktır.
*H ve İ sınıf rAAV’ler iş fikrinin tamamlanmasını takip eden 2. ve 3. yıllarında sertifikasyonu yapılarak üretilmesi bu iş fikrinin gelecek planları arasındadır.
4. Klinik ArGe & ÜrGe: Genetik tedavi ürünleri satmak isteyen yerli ilaç şirketleri ile ürün bazında lisans anlaşmaları yaparak, şirketler için pre-klinik laboratuvar ve hayvan deneyleri gerçekleştirilerek son ürün olarak İ sınıf rAAV ürünü klinik denemeler için şirkete satılacaktır.



Böylelikle rAAV ürünlerimiz bu iş fikrinin sonunda A (Araştırma) sınıfı aşamadaki çalışmalar için satılabilecektir. Ayrıca, rAAV platformumuz içerisinde müşterinin talebine göre genetik tasarım gerçekleştirilerek ister DNA formatında isterse hedef AAV serotipi ile üretilmiş halde hizmet verilebilecektir. Üreteceğimiz AAV vektörleri ile şu anda klinik denemelerde olan birçok doku ve hücre tipini baz alarak, laboratuvar ortamındaki hücre tiplerinde çalıştığı gösterilerek müşterilerin talebine göre hücre, hayvan veya klinik deneme aşamasına uygun halde titre edilmiş, kalıntılardan saflaştırılmış ve etkinlik kalitesi onaylı halde hazırlanması bu iş fikrinin gelecek büyüme planları arasındadır.

Pazar ve Rekabet

2018’de dünyada 370 klinik gen terapi denemesi devam etmekte olup %74’ü ilk faz aşamalarındadır. Bu denemelerin yaklaşık %25-30’u rAAV vektörleri ile yapılmaktadır. rAAV vektörleri, lentivirüs, adenovirüs ve plazmid DNA ile gen aktarım araçları arasında en çok tercih edilen teknoloji olarak dikkat çekmektedir. Halihazırda FDA veya EMA'dan satış onayı alan 6 gen terapi yönteminden 3’ü rAAV vektörlü (Luxturna, Zolgensma ve Spinraza) genetik tedavi sistemi olması bu teknolojinin gittikçe artan bir oranda gen terapi pazarında etkisini arttıracağını göstermektedir. Dünya virüs üretim pazarının 2018’de 327.8 milyon$ iken; hızla artan klinik denemeler ve onaylı genetik tedavi ürünleri ile birlikte 2023 yılı itibariyle 815.8$ hacminde bir pazara ulaşacağı tahmin edilirken her yıl %20 oranında bir artış grafiği sergilediği rapor edilmiştir. Dünyada bu pazarı şuan Novartis, Spark Therapeutics, AveXis ve Sangamo Therapeutics domine ederken, ülkemizde virüs üretim (AAV, lentivirüs veya retrovirüs) veya AAV üretim bazlı bir şirket bulunmamaktadır. Klinik fazlardan geçerek onay alan SMA hastalığı için üretilen AAV bazlı Zolgensma gen terapisi 2 milyon$ etiket fiyatı ile dünyanın en pahalı ilacı konumundayken; yine SMA için olan Spinraza ilacı 1.125.00$ ve Retinal distrofi için üretilen Luxturna ise 850.000$ olması, AAV tabanlı gen terapilerin katma değerinin çok yüksek olacağını göstermektedir.


“Genetik Hastalıkların Tedavisinde Adeno-İlişkili Virüs (AAV) Üretim Platformu” projesi ile ülkemizde genetik tedaviler üzerine araştırmalar ve klinik denemeler için maliyet etkin bir şekilde üretilebilecektir. Tanı konulmuş yaklaşık yedi bin genetik kaynaklı nadir hastalık bulunmasına rağmen; bunlardan sadece %5’ten azının tedavi edilebildiği hesaplanmaktadır. Bu sebeple, yaşam kalitesini düşüren ve ömrü kısaltan genetik bozuklukların sebep olduğu nadir hastalıkları olan bireyler için gen terapi yöntemlerine ihtiyacın ne denli yüksek olduğu tartışılmazdır. SMA, DMD ve retinal distrofi gibi birçok genetik hastalıktan muzdarip ülkemizde yüzbinlerce insan her yıl yurt dışından ithal edilen ilaçlar ile yaşam kalitelerini korumaya çalışmaktadır. Ancak gen terapi yöntemlerinin ülkemizde geliştirilip üretilmesi ile ilaç ithalatının önüne geçilmekle kalmayıp katma değerli ve global ürünler oluşturması açısından ülke insanına ve ekonomisine katkıda bulunacağı öngörülmektedir. AAV üretim platformumuzla üniversitelerimizde genetik hastalıkların tedavisi üzerine laboratuvar ve hayvan araştırmaları yapan bilim insanlarımıza genetik mühendislik ve AAV üretimini kapsayan hizmetler verebileceğiz. Aynı zamanda genetik tedavilere girmek hedefi olan yerli özel şirketlerimize klinik kabul edilirlik kalitesinde rAAV üretim hizmeti vererek, genetik tedavi ve viral üretim pazarında ülkemizde öncü olmayı hedeflemekteyiz. Bu platformu kurarak elde edeceğimiz üretim teknolojileri ile bir sonraki etapta diğer virüs üretim platformlarını da kurarak hizmet kapasitemizi arttırmayı amaçlamaktayız.

Haberler

• Doktorclub Awards 2019'da 'Yılın Biyoteknoloji ve Genom Teknolojisi Ödülleri - Yılın Ar-Ge / İnovasyon Uygulaması' kategorisinde Finalist!

  11 Ekim 2019